Estudio: Riesgos de padecer cáncer en personas con mutaciones hereditarias en el gen PALB2
Resumen
En el estudio de mayor tamaño realizado hasta la fecha en personas con mutaciones hereditarias en el PALB2, este gen se relacionó con un mayor riesgo de por vida de padecer cáncer de mama (hombres y mujeres), cáncer de ovario y de páncreas, pero no se relacionó con el cáncer de próstata o colorrectal. (publicado 1/7/21)
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Relevancia
Este artículo es de mayor interés para: Personas con mutaciones hereditarias en el PALB2. También es de interés para:
- Personas con cáncer de mama
- Hombres con cáncer de mama
- Previvientes
- Personas con una mutación genética relacionada con el riesgo de padecer cáncer
- Personas con cáncer de ovario
- Personas con cáncer de páncreas
- Personas con antecedentes familiares de cáncer
Relevancia: Alta
Validez científica: Alta
Línea de tiempo: Posterior a la aprobación
Detalles de calificación de relevancia
¿De qué se trata el estudio?
En este estudio, el objetivo de los investigadores era calcular los riesgos de padecer cáncer de mama (mujeres y hombres), ovario, páncreas, próstata y colorrectal en personas con mutaciones hereditarias en el gen PALB2.
¿Por qué es importante este estudio?
Las personas con una mutación hereditaria en el PALB2 necesitan saber el nivel de riesgo que tienen de padecer cáncer con el objetivo de tomar decisiones médicas informadas. El conocimiento del nivel de riesgo individual propicia que las personas tomen decisiones informadas sobre la vigilancia del cáncer, medicamentos o cirugías preventivas y posiblemente sobre cuestiones relacionadas con la planificación familiar. El diagnóstico de cáncer puede modificar las opciones de tratamiento.
Resultados del estudio
El riesgo en 17,906 personas con una mutación hereditaria en el PALB2 de padecer cáncer de mama, ovario y páncreas fue mayor que el riesgo de sus familiares sin una mutación en el PALB2. Los altos niveles de riesgo en las personas con una mutación en el PALB2 incluyeron:
- Riesgo siete veces mayor de padecer cáncer de mama en mujeres
- Riesgo siete veces mayor de padecer cáncer de mama en hombres
- Riesgo tres veces mayor de padecer cáncer de ovario
- Riesgo 2.4 veces mayor de padecer cáncer de páncreas (hombres y mujeres)
- Los altos niveles de riesgo se basan en un modelo donde el riesgo es una presencia constante en la vida de la persona. Los investigadores también analizaron si se ajustan mejor los modelos en los que se presentan variantes en el riesgo según la edad. El modelo que consideró la variante del riesgo según la edad mostró que el riesgo de las mujeres de padecer cáncer de mama disminuyó con la edad. Este modelo sugiere que el riesgo de padecer cáncer de ovario puede aumentar con la edad, pero un modelo de edad constante describió que los datos tenían la misma efectividad.
El estudio identificó los riesgos de padecer cáncer en personas de 80 años de edad con mutaciones en el PALB2:
- Cáncer de mama
- 53 % de riesgo en mujeres sin antecedentes familiares
- Hasta 76 % de riesgo en mujeres con dos familiares mujeres cercanas con cáncer de mama a la edad de 50 años
- 1 % de riesgo en hombres
- Cáncer de ovario
- 5 % de riesgo en mujeres sin antecedentes familiares de cáncer de ovario
- Hasta 16 % de riesgo en mujeres con dos familiares mujeres cercanas con cáncer de ovario a la edad de 50 años
- Cáncer de páncreas
- 2.2 % de riesgo en mujeres
- 2.8 % de riesgo en hombres
- Los riesgos de padecer cáncer de próstata o colorrectal no fueron mayores en las personas con mutaciones en el PALB2.
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas:
- Este es el grupo más grande de personas con mutaciones en el PALB2 que se va a estudiar. El tamaño del grupo brinda una mayor confianza en la precisión de los resultados.
- Al analizar únicamente mutaciones en el PALB2 notablemente dañinas (deletéreas), los resultados son más robustos e interpretables que los de estudios anteriores que incluyeron mutaciones de aminoácidos (de sentido erróneo).
Limitaciones:
- Este estudio depende de los autoinformes de información retrospectiva (eventos del pasado). Los estudios retrospectivos pueden presentar un sesgo por retención de información por parte de las personas participantes.
- No se determinó el riesgo de padecer cáncer en las personas con mutaciones de aminoácidos en el PALB2.
- No se determinó el riesgo de padecer cáncer en las personas que tenían una mutación en los genes PALB2 y BRCA. Dado que las proteínas de los genes BRCA y PALB2 trabajan en conjunto para reparar el ADN, el efecto combinado de las mutaciones en estos genes es difícil de predecir.
- No se proporciona información sobre la raza y origen étnico de las personas participantes o si las diferencias en el riesgo varían con base en la raza y origen étnico.
¿Qué significa esto para mí?
- Si usted es una mujer con una mutación hereditaria en el PALB2, usted tiene mayor riesgo de padecer cáncer de mama, ovario y páncreas. Además, el riesgo que tiene de padecer cáncer de mama es más alto si además tiene familiares mujeres cercanas que hayan padecido cáncer de mama a la edad de 50 años.
- Si usted es un hombre con una mutación hereditaria en el PALB2, tiene un mayor riesgo de padecer cáncer de mama y páncreas. Este estudio sugiere que usted puede no tener un mayor riesgo de padecer cáncer de próstata, pero los resultados de otros estudios sugieren que ciertos niveles de riesgo pueden ser mayores.
- Usted puede considerar la opción de consultar a un asesor genético y a su médico sobre la vigilancia o las estrategias preventivas relacionadas con estos tipos de cáncer.
- Si usted ya recibió un diagnóstico de cáncer y tiene una mutación en el PALB2, consulte con su médico sobre si el estado de la mutación modifica sus opciones o recomendaciones de tratamiento.
Bibliografía
Yang X, Leslie G, End M, et al., Cancer Risks Associated with Germline PALB2 Pathogenic Variants: An International Study of 524 Families. Journal of Clinical Oncology; 2021: 38:673-685.
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Preguntas que debe plantear a su médico
- Yo tengo una mutación hereditaria en el PALB2. ¿Qué riesgo tengo de padecer cáncer?
- Por la mutación hereditaria en el PALB2, ¿qué opciones preventivas tengo que considerar?
- Si ya fui diagnosticado(a) con cáncer, ¿el estado de la mutación modifica las recomendaciones de tratamiento?
- Tengo antecedentes familiares de cáncer pero no me he hecho una prueba genética, ¿debo considerar hacerme la prueba?
- ¿Cómo me pongo en contacto con un asesor genético?
Directrices
La Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) proporciona directrices sobre el manejo de riesgos para personas con mutaciones en el gen PALB2. Le recomendamos consultar a un experto en genética quien, después de estudiar sus antecedentes personales y familiares de cáncer, pueda ayudarle a determinar el mejor plan de manejo de riesgos.
Pruebas de detección y prevención del cáncer de mama
- Realizarse una exploración médica de los senos cada 6 a 12 meses a partir de los 30 años de edad.
- Realizarse una mamografía una vez al año (considerar la mamografía 3D, si está disponible) y una resonancia magnética con contraste de los senos a partir de los 30 años de edad.
- Las mujeres deben consultar con su médico sobre las ventajas y desventajas de la mastectomía preventiva.
Prevención del cáncer de ovario
- Las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan que los riesgos del cáncer de ovario se manejen con base en los antecedentes familiares.
- Algunos expertos recomiendan realizarse la salpingooforectomía (extirpación de los ovarios y las trompas de Falopio) después de los 50 años de edad a las pacientes con mutaciones en el gen PALB2.
Pruebas de detección de cáncer de páncreas para personas con antecedentes familiares
- Las personas portadoras de mutaciones en el gen PALB2 que tienen un familiar en primer o segundo grado con cáncer de páncreas deben comenzar a realizarse las pruebas de detección a partir de los 50 años de edad o 10 años más jóvenes de la edad en la que el familiar recibió el diagnóstico.
- Para las personas portadoras de mutaciones que eligieron las pruebas de detección de cáncer de páncreas, la NCCN recomienda que las pruebas de detección se realicen en una clínica especializada. Antes de someterse a la prueba de detección, las personas deben consultar con su médico sobre los posibles beneficios, riesgos, costos y limitaciones de la prueba.
- Considerar las pruebas una vez al año mediante resonancia magnética o colangiopancreatografía (endoscopia de la parte superior del aparato digestivo) por resonancia magnética (CPRM) o ultrasonido endoscópico (EUS, por sus siglas en inglés).
- Considerar participar en un estudio de investigación que analice estos métodos para detectar cáncer o agentes para reducir el riesgo.
No hay suficientes investigaciones que muestren los beneficios de la prueba de detección y prevención para otros tipos de cáncer en las personas con una mutación en el gen PALB2. Es por este motivo que los especialistas recomiendan manejar estos riesgos con base en los antecedentes familiares de cáncer. Los estudios de investigación sobre la detección y prevención del cáncer pueden estar disponibles para las personas con mutaciones en el gen PALB2.
actualizado: 11/26/2021
ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio
En 2007, las mutaciones hereditarias en el gen PALB2 fueron las primeras relacionadas con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama. La proteína producida por el gen PALB2 interactúa con las proteínas del BRCA para ayudar a las células en la reparación del ADN. Su nombre se deriva de Partner And Localizer of BRCA2 (Socio y localizador del BRCA2). Un amplio grupo de investigación internacional calculó que el riesgo de las mujeres con una mutación en el PALB2 de padecer cáncer de mama era de 14 por ciento a la edad de 50 años y de 44 por ciento a la edad de 80 años, con base en un estudio que comprendió a 154 familias. En la actualidad, el gen PALB2 se incluye en el grupo de pruebas genéticas para las mutaciones hereditarias que aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama.
Las mutaciones en el PALB2 se relacionan con un mayor riesgo de padecer cáncer de páncreas y estómago y, de igual forma, con padecer cáncer de ovario y colorrectal. Sin embargo, estos estudios anteriores fueron de menor tamaño y poco convincentes estadísticamente.
Este estudio es la investigación más extensa que se ha realizado a la fecha en personas con mutaciones hereditarias en el gen PALB. Gracias a la gran cantidad de participantes, los investigadores pudieron calcular con mayor exactitud el riesgo de padecer distintos tipos de cáncer en las personas que tienen estas mutaciones.
Los investigadores que participaron en este estudio querían saber
Los investigadores deseaban calcular los riesgos de padecer cáncer de mama (hombres y mujeres), ovario, páncreas, próstata y colorrectal en personas con mutaciones hereditarias en el PALB2.
Poblaciones que se analizaron en este estudio
Este estudio analizó la información del cáncer de un amplio grupo de personas con mutaciones en el PALB2 en el Grupo de interés del PALB2. Los participantes incluyeron 524 familias con mutaciones hereditarias y dañinas en el PALB2 de 44 centros de estudio en 21 países. En las familias había al menos un familiar vivo con una mutación dañina. Para este estudio, se excluyó a las familias con mutaciones en el BRCA1 o BRCA2 y únicamente se incluyó a las familias con mutaciones dañinas que causan que las proteínas del PALB2 sean más cortas o estén ausentes. Se excluyó a las familias con mutaciones de aminoácidos (debido a un impacto menor de estas mutaciones en la función de la proteína del PALB2).
Los familiares incluyeron 8,830 mujeres y 9,076 hombres. En este grupo, 852 mujeres y 124 hombres tenían la mutación en el PALB2. Los familiares restantes no tenían mutaciones en el PALB2. La composición de este grupo permitió a los investigadores hacer una comparación entre las personas con o sin mutaciones en el PALB2 quienes tenían antecedentes ambientales y genéticos similares.
Diseño del estudio
Se utilizó un modelo de prueba llamado “análisis de segregación compleja” para calcular el riesgo relativo. A los familiares se les dio seguimiento desde el nacimiento hasta el momento que recibieron el primer diagnóstico de cáncer (excluyendo el cáncer de piel no melanomatoso), edad del deceso, edad de la última consulta de seguimiento, edad de mastectomía preventiva (según los cálculos para el cáncer de mama), edad de ovariosalpingectomía bilateral preventiva (RRBSO, por sus siglas en inglés) (según los cálculos para el cáncer de ovario) o al cumplir 80 años de edad, lo que sucediera primero.
Resultados del estudio
Modelos
Se consideraron varios modelos genéticos. Los cálculos de riesgo se reportaron para el modelo que mejor se ajustara, en este caso fue el modelo para PALB2 más cierto impacto variable de antecedentes familiares adicionales para el riesgo de padecer cáncer de mama y de ovario. Esto quiere decir que los cálculos de riesgo pueden variar dependiendo de si hay o no hay una carga importante de antecedentes familiares de ese tipo de cáncer.
Para la mayoría de los tipos de cáncer, el modelo demostró un riesgo constante de por vida. Sin embargo, para el cáncer de mama y ovario, funcionó mejor un modelo basado en variantes por décadas o un modelo de riesgo constante.
Riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres
Las mujeres con una mutación hereditaria en el PALB2 presentaron un riesgo siete veces mayor de padecer cáncer de mama en comparación con las mujeres sin mutación en el PALB2. Este cálculo supone que el riesgo de una mujer de padecer cáncer es constante durante su vida.
Un modelo más adecuado se basó en las variantes de riesgo por década de vida. En estos cálculos, las mujeres con una mutación en el PALB2 corrían mayor riesgo de padecer cáncer de mama a la edad de 25 años —un riesgo 13 veces mayor de padecer cáncer de mama en comparación con las mujeres sin mutación en el PALB2 a la misma edad—. El riesgo disminuyó a la edad de 75 años, edad a la que las mujeres con una mutación en el PALB2 presentaron un riesgo 4.7 veces mayor de padecer cáncer de mama en comparación con mujeres sin mutación en el PALB2 a la misma edad.
El riesgo de por vida de padecer cáncer de mama en mujeres con una mutación en el PALB2 fue de:
- 17 % a la edad de 50 años
- 53 % a la edad de 80 años (en mujeres sin antecedentes familiares de cáncer de mama)
- El riesgo de padecer cáncer de mama para una mujer con una mutación en el PALB2 y quien tiene dos familiares mujeres cercanas, por ejemplo, madre o hermanas con cáncer de mama a la edad de 50 años, es de hasta 76 %.
Riesgo de padecer cáncer de mama en hombres
Los hombres con una mutación hereditaria en el PALB2 presentaron un riesgo siete veces mayor de padecer cáncer de mama en comparación con los hombres sin mutación en el PALB2. Este cálculo supone que el riesgo de las personas de padecer cáncer es constante durante su vida.
El riesgo de por vida de padecer cáncer de mama en hombres con una mutación en el PALB2 fue de:
- 1 % a la edad de 80 años
Riesgo de padecer cáncer de ovario
Las mujeres con una mutación hereditaria en el PALB2 presentaron un riesgo tres veces mayor de padecer cáncer de ovario en comparación con las mujeres sin mutación en el PALB2. Este cálculo sugiere que el riesgo de una mujer de padecer cáncer es constante durante su vida.
En el modelo basado en las variantes de riesgo por década de vida, una mujer con una mutación en el PALB2 tenía menor riesgo de padecer cáncer de ovario a la edad de 50 años, riesgo dos veces mayor que las mujeres sin mutación en el PALB2. El riesgo aumentó 4.7 veces a la edad de 75 años en comparación con las mujeres sin una mutación en el PALB2. El modelo constante basado en rangos de edad específicos presentó resultados estadísticamente iguales.
El riesgo de por vida de padecer cáncer de ovario en mujeres con una mutación en el PALB2 fue de:
- 0.6 % a la edad de 50 años
- 5 % a la edad de 80 años (en mujeres sin antecedentes familiares de cáncer de ovario)
- El riesgo de padecer cáncer de ovario para una mujer con una mutación en el PALB2 y quien tiene dos familiares mujeres cercanas, por ejemplo, madre o hermanas con cáncer de mama a la edad de 50 años, es de hasta 16 %.
Riesgo de padecer cáncer de páncreas
Las personas con una mutación en el PALB2 presentaron un riesgo 2.4 veces mayor de padecer cáncer de páncreas en comparación con los familiares sin una mutación en el PALB2. Este cálculo supone que el riesgo de las personas de padecer cáncer es constante durante su vida.
El riesgo de por vida de padecer cáncer de páncreas para las personas con una mutación en el PALB2 fue de:
- 2.2 % a la edad de 80 años para las mujeres
- 2.8% a la edad de 80 años para los hombres
En este estudio no se observó un aumento en el riesgo de padecer cáncer de próstata o colorrectal.
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas:
- Este es el grupo más grande de personas con mutaciones en el PALB2 que va a considerarse hasta la fecha. El tamaño del grupo brinda una mayor confianza en la precisión de los resultados.
- Los modelos considerados y el rango resultante de los cálculos de riesgo se presentan de forma clara.
- Al analizar únicamente mutaciones en el PALB2 notablemente dañinas (deletéreas), los resultados son más robustos e interpretables que los de estudios anteriores que incluyeron mutaciones de aminoácidos (de sentido erróneo).
Limitaciones:
- Este estudio depende de los autoinformes de información retrospectiva (eventos del pasado). Los estudios retrospectivos pueden presentar un sesgo por retención de información por parte de las personas participantes.
- No pudo determinarse el riesgo de padecer un segundo cáncer de mama primario en mujeres con mutaciones en el PALB2.
- Únicamente se consideraron personas con mutaciones dañinas conocidas. No se determinó el riesgo de padecer cáncer en las personas con mutaciones de aminoácidos en el PALB2.
- No se determinó el riesgo de padecer cáncer en las personas que tenían una mutación en los genes PALB2 y BRCA. Dado que las proteínas de los genes BRCA y PALB2 trabajan en conjunto para reparar el ADN, el efecto combinado de las mutaciones en estos genes es difícil de predecir.
- No se proporciona información sobre la raza y origen étnico de las personas participantes o si las diferencias en el riesgo varían con base en la raza y origen étnico.
Contexto
Estudios anteriores donde participaron 154 familias presentaron que el cálculo de riesgo de padecer cáncer de mama en mujeres con una mutación en el PALB2 era de 14 por ciento a la edad de 50 años y de 44 por cierto a la edad de 80 años. Como resultado, los grupos de pruebas genéticas incluyen el gen PALB2 en los análisis de los genes del cáncer de mama hereditario. Los resultados de este estudio coinciden con estudios anteriores de menor tamaño y de menos nivel de seguridad realizados en mujeres y hombres con cáncer de mama.
Se ha reportado una relación con el cáncer de páncreas y estómago y un menor nivel de relación con cáncer de ovario y colorrectal. En general, no existe mucha información disponible sobre estos tipos de cáncer en las personas con mutaciones en el PALB2 conocidas. Los estudios anteriores sobre los riesgos de padecer cáncer de ovario relacionados con el PALB2 arrojaron resultados inconsistentes. Algunos estudios no mostraron aumento alguno, en tanto que en otros se presentaron riesgos considerables pero que fueron menores o no fueron estadísticamente significativos. Considerado como el estudio más extenso realizado a la fecha, contó con la participación de 524 familias, casi 18,000 personas, y proporcionó resultados más definitivos.
Aunque en estudios anteriores se sugería que las mutaciones del PALB2 podían estar relacionadas con un mayor riesgo de padecer cáncer de próstata, este estudio concluyó que no había un mayor riesgo.
Conclusiones
Las mutaciones en el PALB2 aumentan de manera importante el riesgo en mujeres y hombres de padecer cáncer de mama. De igual forma, también existe un alto riesgo de padecer cáncer de ovario y páncreas (mujeres y hombres). Determinar el riesgo de por vida de padecer cáncer para personas con mutaciones hereditarias en el PALB2 permite que esta información se incorpore a los modelos de riesgo para tomar decisiones sobre la atención médica.