Estudio: Más no es mejor: se puede reducir la dosis de PARP en pacientes con cáncer de ovario sin correr riesgos

ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN

Lo que los investigadores que participaron en este estudio querían saber

Los investigadores querían saber si la dosis del inhibidor de PARP, olaparib, durante la terapia de mantenimiento de largo plazo para el cáncer de ovario, afecta los resultados del tratamiento. 

Poblaciones analizadas en este estudio

La población del estudio fue un subconjunto de la del estudio SOLO2. Los investigadores inscribieron a 196 pacientes mayores de 18 años con cáncer de ovario, de las trompas de Falopio, endometrial de gran malignidad o carcinoma primario peritoneal. Asimismo, todas las participantes tenían una mutación hereditaria en los genes BRCA1 o BRCA2 y recibieron quimioterapia a base de platino para tratar la recurrencia de su cáncer. 

Tras finalizar la quimioterapia, las participantes recibieron olaparib, inhibidor de PARP, como terapia de mantenimiento. Si su tumor no creció después de 12 semanas de tratamiento con olaparib, se incluyeron en el subconjunto evaluado en este estudio. No se reportaron datos demográficos raciales y étnicos de las participantes en el estudio.

Diseño del estudio

Los investigadores indagaron qué dosis de olaparib se recetó y distribuyó, así como qué dosis tomaron las participantes. Las participantes se dividieron en tres categorías en función de la dosis de olaparib que tomaron en relación con la dosis habitual de 300 mg dos veces al día en las primeras 12 semanas del estudio:

• Categoría 1: reducción mínima de la dosis o sin reducción. Las participantes recibieron más del 98 % de la dosis habitual. La mayoría de las personas en este grupo tomaron la dosis completa.
• Categoría 2: reducción moderada de la dosis. Las participantes recibieron más del 90 % y hasta 98 % de la dosis habitual.
• Categoría 3: la mayor reducción de la dosis en este estudio. Las participantes recibieron 90 % o menos de la dosis habitual. La mitad de las pacientes en este grupo recibieron más del 76 % de la dosis y la otra mitad, menos del 76 %.

Los investigadores tomaron en consideración el rendimiento de las pacientes de acuerdo con la escala ECOG (escala diseñada por Eastern Cooperative Oncology Group) (medición de la capacidad de un paciente para realizar tareas ordinarias y actividades cotidianas), la edad, el peso corporal, tiempo que ha pasado desde que recibieron la última quimioterapia con platino, el nivel inicial del biomarcador tumoral CA-125, la cantidad de líneas de tratamiento contra el cáncer previas, el tiempo transcurrido entre la finalización de la quimioterapia y el inicio del tratamiento con olaparib y la cantidad inicial de tumores. Las pacientes reportaron náuseas, vómito y discapacidad funcional al inicio del estudio.  Los investigadores registraron los eventos adversos durante el estudio.

Resultados del estudio

Después de 12 semanas de tratamiento con olaparib

Entre las participantes, en 185 de 196 que recibieron olaparib durante el estudio SOLO2 no hubo progresión (no hubo crecimiento tumoral) después de 12 semanas de tratamiento y se incluyeron en el análisis restante.

• La mayoría de las pacientes recibieron la dosis completa de olaparib en las primeras 12 semanas de tratamiento.
• 26 (14 %) redujeron su dosis al menos una vez.
• 5 (3 %) suspendieron el tratamiento.

Sin embargo, entre las 185 participantes sin progresión:

• 95 (98 %) sufrieron un evento adverso (efecto secundario) en las primeras 12 semanas de tratamiento durante el estudio SOLO2.
• 40 (22 %) sufrieron un efecto adverso de grado 3 (grave) o superior.

• Entre las participantes a quienes se les redujo la dosis en mayor proporción (a menos del 90 % de la dosis completa):
  •  43 % de las participantes padeció anemia.
    • Este fue el evento adverso de grado 3 más común y la causa más común para cambiar o interrumpir la dosis.
  • 21 % de las participantes reportó fatiga.
    • La fatiga fue la segunda causa más común para reducir la dosis.
  • 13 % de las participantes padeció leucopenia (conteo bajo de glóbulos blancos).

• Con base en la experiencia de las participantes con su tratamiento inicial con olaparib, se les asignó a una de tres categorías de dosis reducida. Los investigadores compararon los resultados de las participantes en las 3 categorías de dosis reducida para determinar si se observaba una diferencia en su supervivencia en general. A las 12 semanas, no hubo diferencia estadística en la supervivencia sin progresión entre los 3 grupos de pacientes.

Después de 24 semanas de tratamiento con olaparib

Después de 24 semanas de tratamiento (y después de 12 semanas recibiendo dosis reducida), no se observó progresión de la enfermedad en 159 participantes.

De éstas:

• 152 (98 %) sufrieron un evento adverso:
  • 51 (33 %) sufrieron un efecto adverso de grado 3 (grave) o superior.
  • No se observó una diferencia estadística en la supervivencia sin progresión o general entre los 3 grupos de pacientes.

Fortalezas y limitaciones

Fortalezas

• Las pacientes eran similares. Todas padecían la misma enfermedad, y se habían sometido a los mismos tratamientos anteriores y actuales.
• Dado que el estudio que nos concierne fue subconjunto del estudio más amplio de fase III, SOLO2, de este último se obtuvieron recursos eficaces de recopilación de datos, así como datos de supervivencia. 
• Analizar los datos de momentos específicos ayuda a minimizar el sesgo de tiempo (p. ej., sesgo de supervivencia).

Limitaciones

• Las participantes se clasificaron en función del total de la dosis recibida en comparación con la dosis completa. Esta medida no considera durante cuánto tiempo tomaron las pacientes la dosis completa (máxima), las concentraciones máximas en sangre u otras manera de compararlas.
• Las participantes en este estudio fueron más propensas a tomar el medicamento como se les recetó que las participantes en otros estudios. Por lo tanto, es posible que los niveles de reducción de la dosis en este estudio no representen a todas las pacientes que toman olaparib.
• El estudio no puede proporcionar información sobre si las participantes que necesitan una reducción más considerable de la dosis, así como retrasar el tratamiento, tendrían los mismos resultados que estas participantes.
• La mayoría de las participantes se clasificaron en la categoría 1, es decir, recibieron la dosis completa o con una reducción mínima. Las participantes no se asignaron de manera aleatoria u homogénea en los diferentes grupos de dosis. Este aspecto limita la capacidad de determinar si las pacientes con menores reducciones de dosis realmente obtienen resultados similares a los de aquellas con dosis cercanas a las de la categoría 1.
• Es posible que exista una diferencia en la manera en que se deciden las reducciones de la dosis en el caso de participantes del estudio en comparación con las personas que toman olaparib que no forman parte de un estudio de investigación.
• En el análisis de datos de 12 y 24 semanas sólo se incluyeron las participantes que no presentaron progresión del cáncer en estos momentos específicos.
• El cumplimiento con la reducción de la dosis se calculó con base en la cantidad de tabletas de olaparib que se distribuyeron y devolvieron, no con información de primera mano de la cantidad de tabletas que se tomaron. Los datos de la concentración plasmática de olaparib fueron limitados. Por consiguiente, es posible que las categorías de dosis reducida no representen con exactitud la dosis real que tomaron las participantes. 

Contexto

La terapia de mantenimiento con olaparib después de recibir quimioterapia contra el cáncer de ovario es un tratamiento a largo plazo y muchas pacientes sufren efectos secundarios, que pueden conllevar la necesidad de reducir las dosis o interrumpir el tratamiento. Al alterar un tratamiento surgen inquietudes sobre su eficacia.

Se han estudiado otras alternativas con diferentes inhibidores de PARP. Por ejemplo, con el inhibidor de PARP niraparib (Zejula) , es posible que se proceda con el método de “peso corporal y plaquetas” y se prescriba una dosis menor para pacientes cuyo peso y cifra de plaquetas son bajos.  Este método podría destacar a las pacientes que se beneficiarían de empezar con una dosis más baja, pero aún no se generaliza con el uso de olaparib.

Las pacientes y sus proveedores de atención médica necesitan investigaciones que les proporcionen orientación no sólo al inicio del tratamiento, sino que también demuestren si el ajuste de las dosis puede reducir la cantidad y gravedad de los efectos secundarios sin afectar la eficacia del medicamento.

Conclusiones

Las investigaciones iniciales sobre si la reducción de la dosis y las interrupciones del tratamiento interfieren con la eficacia de la terapia de mantenimiento con olaparib para el cáncer de ovario son alentadoras. En este estudio no se encontró evidencia de que la reducción de la dosis y las interrupciones del tratamiento deriven en peores desenlaces, pero es necesario realizar más investigaciones para comprender mejor las repercusiones de modificar la terapia de mantenimiento con olaparib cuando sea necesario controlar los efectos secundarios.