Estudio: Resultados prometedores, aunque prematuros, para personas con cáncer de recto con deficiencia de reparación de desajuste de ADN
Resumen
Un pequeño estudio de investigación puso a prueba la utilidad del fármaco de inmunoterapia llamado dostarlimab para tratar cáncer de recto localmente avanzado con un biomarcador conocido como “dMMR” (deficiencia de reparación de desajuste de DNA). Ninguno de los participantes presentó cáncer evidente seis meses después; algunos permanecieron sin cáncer durante hasta 25 meses. Muchos participantes padecían síndrome de Lynch. Es posible que la extraordinaria reacción a este tratamiento permita a las personas que padecen este subtipo de cáncer de recto en particular evitar someterse a cirugía del recto que potencialmente puede cambiarles la vida. (Publicado el 14/11/22)
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Relevancia
Este artículo es de mayor interés para: Personas con cáncer de recto con una alta carga mutacional tumoral o problemas de reparación de desajustes, incluidas personas con síndrome de Lynch. También es de interés para:
- Personas con una mutación genética relacionada con el riesgo de padecer cáncer
- Personas con cáncer metastásico o cáncer en etapa avanzada
- Personas recién diagnosticadas con cáncer
- Personas con antecedentes familiares de cáncer
- Personas con cáncer colorrectal
Relevancia: Media-alta
Validez científica: Alta
Línea de tiempo: Investigación en humanos
Detalles de calificación de relevancia
RESUMEN SOBRE EL ESTUDIO
¿De qué se trata el estudio?
En este estudio se pone a prueba la utilidad de un fármaco de inmunoterapia (dostarlimab, inhibidor de puntos de control inmunitario anti-PDL1) para tratar un tipo de cáncer de recto en etapa 2 o 3 antes de recurrir a otros tratamientos o cirugía (terapia neocomplementaria). El objetivo era controlar el cáncer y reducir la necesidad de someterse a cirugía.
¿Por qué es importante este estudio?
Las personas con cáncer de recto localmente avanzado (etapa 2 o 3) normalmente se someten a quimioterapia y a radiación, seguidas de cirugía. Estos tratamientos pueden tener efectos secundarios graves y la cirugía de recto puede cambiarles la vida por completo. A menudo se requiere una colostomía, procedimiento mediante el cual el colon del paciente se conecta permanentemente con una abertura artificial a fin de que las heces se movilicen a una bolsa adherida al cuerpo. El descubrimiento de un tratamiento que permitiera que las personas evitaran someterse a cirugía representaría una inmensa mejoría en su calidad de vida.
Un tipo de fármacos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario han demostrado resultados prometedores. Estos fármacos han demostrado su eficacia en el tratamiento de cánceres con deficiencia de reparación de desajuste de ADN (dMMR, por sus siglas en inglés) o con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H, por sus siglas en inglés). Menos del 10 % de los cánceres de recto son dMMR o MSI-H, pero los cánceres de este tipo son comunes en personas con síndrome de Lynch.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario han sido útiles para tratar otros tipos de cánceres dMMR y varios están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para utilizarse en cánceres avanzados con este tipo de biomarcador específico. En este estudio, los investigadores evaluaron si el inhibidor de puntos de control inmunitario, dostarlimab (nombre comercial Jemperli), beneficiaría a pacientes con cáncer de recto dMMR antes de proponer cualquier otro tratamiento tradicional.
Resultados del estudio
Diseño del estudio
En este estudio participaron 16 personas con cáncer de recto dMMR confirmado en etapa 2 o 3. El cáncer de 94 % de los participantes se había diseminado a los ganglios linfáticos (etapa 3). Los participantes recibieron una inyección de dostarlimab cada tres semanas durante seis meses (nueve inyecciones en total). Dado que la investigación se encuentra en fase inicial, no se incluyó un grupo de comparación y a todos los participantes se les administró el fármaco. Este tratamiento se administró antes que cualquier otro tratamiento. Se tenía previsto que los pacientes hicieran la transición de dostarlimab a quimioterapia, radiación y cirugía si no lograban una remisión clínica completa.
Cuando se publicó este artículo, cuatro participantes aún estaban en tratamiento de dostarlimab y no se contaba con sus resultados. Los resultados iniciales del estudio se centraron en los primeros 12 participantes que habían finalizado el tratamiento y éstos se mantuvieron en observación durante otros seis meses o más al momento de esta publicación.
Los investigadores recurrieron a múltiples pruebas para detectar cáncer en cada participante. Antes del tratamiento, cada participante se sometió a:
- un examen digital del recto.
- una endoscopía del recto (inserción de un tubo con una cámara en el recto). Si se detectaba cáncer, se hacía una biopsia para determinar la etapa del tumor.
- una resonancia magnética del recto.
- una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET, por sus siglas en inglés) y una tomografía computarizada (TC) de tórax, pelvis y abdomen.
Seis semanas después de iniciar el tratamiento, los participantes se sometieron a otro examen digital y endoscópico únicamente con biopsia. Todas las pruebas arriba mencionadas se repitieron a los tres y a los seis meses a partir del inicio del tratamiento, y cada cuatro meses a partir de entonces.
Los cánceres de recto desaparecieron con el tratamiento de dostarlimab.
- Ninguno de los pacientes (0 de 12, 0 %) presentó cáncer después del tratamiento con dostarlimab, de acuerdo con los exámenes realizados.
- El periodo de seguimiento más corto fue de 6 meses más.
- El periodo de seguimiento más largo fue de 25 meses más.
- No se detectó cáncer en ningún paciente durante el periodo del estudio (o hasta ahora, de acuerdo con reportes posteriores).
- Ningún participante tuvo que someterse a cirugía rectal, quimioterapia o tratamientos con radiación.
- No se reportaron eventos adversos graves.
- Algunos participantes presentaron efectos secundarios menos graves, como irritación cutánea, náuseas y fatiga.
¿Qué significa esto para mí?
Sólo una minoría de cánceres de recto son dMMR o MSI-H. Las pruebas para detectar estos biomarcadores son fáciles de realizar al momento de diagnosticar cáncer de recto mediante el análisis del tejido obtenido en las biopsias. Entender si su cáncer de recto es dMMR o MSI-H puede ayudarles a usted y a su médico a decidir el mejor tratamiento para su caso.
Si recién le diagnosticaron cáncer de recto dMMR o MSI-H en estadio 2 o 3, le recomendamos preguntar a su médico si es elegible para recibir dostarlimab o un tratamiento similar, potencialmente mediante un estudio clínico, dado que estos fármacos aún no han sido aprobados por la FDA para el cáncer de recto en etapa inicial. Dado que muchas personas con cánceres dMMR o MSI-H padecen síndrome de Lynch, también es recomendable buscar asesoría y realizarse pruebas genéticas.
Bibliografía
Cerek A, Lumish M, Sinopoli J, y cols. PD-1 blockade in mismatch repair-deficient locally advanced rectal cancer. New England Journal of Medicine 2022; 268: 2363-76. DOI:10:1056/NEJMoa2201445.
Loe M, Chamberlin M, y Lewis B. Rectal cancer patients in remission after promising study, but that doesn’t mean there’s a ‘cure for cancer’. VERIFY 2022; Publicado en línea el 2 de septiembre de 2022.
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Preguntas que debe plantear a su médico
- Tengo cáncer de recto. ¿Cuáles son los riesgos y los beneficios de las diferentes opciones de tratamiento?
- ¿Padezco cáncer con deficiencia de reparación de desajuste?
- ¿Qué tratamientos, de haberlos, ayudarían a combatir mi tipo de cáncer?
- ¿Sería útil un inhibidor de puntos de control para mi tratamiento?
- Me acaban de diagnosticar cáncer de recto, ¿soy elegible para participar en el estudio de dostarlimab?
- ¿Qué estudios clínicos, de haberlos, serían adecuados para mí?
- Padezco cáncer con deficiencia de reparación de desajuste, ¿debo considerar pruebas genéticas para detectar síndrome de Lynch u otras mutaciones hereditarias?
- Padezco síndrome de Lynch, ¿cómo me pongo en contacto con un asesor genético para enterarme del riesgo que corro de padecer otros cánceres?
- Padezco síndrome de Lynch, pero no tengo cáncer. ¿Qué métodos preventivos o de vigilancia del cáncer colorrectal debo considerar?
ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio
Las personas con cáncer de recto localmente avanzado (etapa 2 o 3) normalmente se someten a quimioterapia y a radiación, seguidas de cirugía. A menudo, la cirugía de recto conlleva todo un cambio de vida, particularmente si se procede con una colostomía, procedimiento para ayudar a que el colon del paciente movilice permanentemente las heces a una bolsa de colostomía. El descubrimiento de un tratamiento que permitiera que los pacientes evitaran someterse a cirugía representaría una inmensa mejoría en su calidad de vida.
Algunos pacientes que se tratan con fármacos antes de someterse a cirugía (terapia neocomplementaria) no presentan evidencia de cáncer (remisión patológica completa). Dado que no hay residuos de cáncer, no necesitan la cirugía. Hasta 25 % de los pacientes tratados con fluoropirimidina y oxaliplatino presentó remisión completa. No obstante, este tratamiento también se asoció con un alto índice de complicaciones y efectos secundarios graves. Los investigadores buscaban tratamientos alternativos con mejores resultados.
Una prometedora terapia neocomplementaria puede basarse en fármacos que atacan los cánceres con deficiencia de reparación de desajuste (con deficiencia de MMR, por sus siglas en inglés) Los fármacos llamados inhibidores de PD-1, un tipo de inhibidor de puntos de control inmunitario, han sido útiles para el tratamiento de cáncer con deficiencia de MMR en otros órganos.
Entre 5 y 10 % de los pacientes presentan cánceres de recto con deficiencia de MMR, e incluso menos presentan cáncer de recto (sin diseminación) en etapa inicial. Los cánceres de recto con deficiencia de MMR ocurren esporádicamente, pero otros están asociados con mutaciones hereditarias, incluyendo aquellas en los genes asociados con el síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). Un informe de 2022 arrojó que hasta 90 % de los pacientes con cáncer de recto con MMR tienen una mutación en uno de los genes que provocan el síndrome de Lynch.
En este estudio, los investigadores evaluaron el inhibidor de PD-1 llamado dostarlimab (nombre comercial Jemperli). Dado que dostarlimab ha sido beneficioso para tratar cánceres colorrectales avanzados con deficiencia de MMR, los investigadores consideraron que también puede ser útil como tratamiento del cáncer de recto en etapa inicial. Querían saber si dostarlimab retrasaría o detendría la progresión del cáncer de recto localmente avanzado con deficiencia de MMR. En este estudio, se analizó si dostarlimab mejoraba los resultados de las personas si se administraba como fármaco neocomplementario, antes que cualquier otro tratamiento, incluidas quimioterapia, radiación y cirugía.
Lo que los investigadores que participaron en este estudio querían saber
Los investigadores querían saber si administrar dostarlimab antes que cualquier otro tratamiento mejoraría los resultados de las personas con cáncer de recto con deficiencia de MMR en etapa 2 o 3.
Poblaciones analizadas en este estudio
Se inscribieron 16 pacientes con cáncer de recto en etapa 2 o 3. En este estudio se reportan algunos datos de las 16 personas, pero se centra en 12 que finalizaron el tratamiento y estuvieron en observación otros 6 meses o más.
La etapa del cáncer de los participantes se verificó con estudios de resonancia magnética y tomografía computarizada de los tumores y examen digital del recto y endoscopía. Se confirmó la deficiencia de MMR de los tumores con base en el análisis del tejido obtenido en la biopsia que confirmó el diagnóstico inicial. Se excluyeron los participantes que se habían sometido a inmunoterapia, quimioterapia o radiación para cáncer de recto, los que actualmente tenían una enfermedad infecciosa o autoinmune o estaban tomando un inmunosupresor una semana antes del estudio.
La edad promedio de los participantes fue de 54 años; 62 % eran mujeres. Ningún participante se ha retirado del estudio. Los 16 participantes proporcionaron su raza y origen étnico: 11 eran de raza blanca (69 %); 3, asiáticos (19 %); 2, de raza negra (12 %); 1, hispano (6 %). Quince participantes tenían cáncer en etapa 3, mientras que una persona tenía cáncer en etapa 2; 94 % tenía cáncer con afectación ganglionar. Los síntomas más comunes que presentaron los pacientes al momento de la inscripción eran sangrado rectal (88 %), estreñimiento (31 %) y dolor abdominal (25 %). El análisis de las biopsias de los tumores antes del tratamiento corroboró que todos los participantes padecían cánceres con deficiencia de MMR. Aunque ninguno de los participantes tenía antecedentes familiares de síndrome de Lynch, ocho de 14 participantes (57 %) tenían mutaciones hereditarias en uno de los genes asociados con el síndrome de Lynch (uno en MLH1, cuatro en MSH2, dos en MSH6 y uno en PMS2). Dos participantes no se habían sometido a pruebas genéticas al momento de la publicación de este informe. Los tumores de los seis participantes sin mutación hereditaria asociada con el síndrome de Lynch carecían de una o dos proteínas del síndrome de Lynch.
Este estudio se publicó el 23 de junio de 2022 en The New England Journal of Medicine. Reportó los resultados de 12 participantes con cáncer de recto localmente avanzado en etapa 2 o 3 que ya habían finalizado seis meses de tratamiento con dostarlimab y se les dio seguimiento otras 6 semanas o más.
Diseño del estudio
Este fue un estudio de fase 2 con un solo grupo, que dio seguimiento a los resultados de los participantes con cáncer de recto con deficiencia de MMR en etapa 2 o 3. Los participantes recibieron 500 mg de dostarlimab cada tres semanas durante seis meses (nueve inyecciones en total). Dado que se trata de un estudio de fase 2 inicial, no se incluyó un grupo de comparación (personas a las que no se les administró el fármaco).
Después del tratamiento con dostarlimab (seis meses), todo participante con residuos de cáncer detectados por las pruebas enumeradas a continuación recibió quimioterapia estándar o tratamiento con radiación, seguidos de cirugía. Todo participante que no presentó evidencia de cáncer (remisión clínicamente completa) no se sometió ni a quimioterapia, a tratamiento de radiación o cirugía y sólo se le monitoreó.
Para determinar una remisión clínicamente completa, los investigadores recurrieron a múltiples pruebas para detectar cáncer en cada participante. Antes del tratamiento, cada participante se sometió a:
- un examen digital del recto.
- una endoscopía (inserción de un tubo con una cámara en el recto) y una biopsia para extirpar una pequeña porción del tumor para su determinar su etapa.
- una resonancia magnética del recto.
- una FDG-PET y una TC de tórax, pelvis y abdomen.
Todas las pruebas se repitieron a los tres y a los seis meses a partir del inicio del tratamiento, y cada cuatro meses a partir de entonces. Seis semanas después de iniciar el tratamiento, los participantes se sometieron a otro examen digital y endoscópico únicamente con biopsia.
El objetivo de este estudio era determinar:
1. cuántos participantes tuvieron, ya fuera:
- una remisión patológica completa (pCR, por sus siglas en inglés; no se encontró cáncer en el tejido al momento de la cirugía) después del tratamiento con el fármaco entre pacientes que sí se sometieron a cirugía (con o sin quimioterapia y radiación de seguimiento), O BIEN,
- una remisión clínica completa (sin signos de cáncer detectados en pruebas no quirúrgicas) 1 año después de iniciar su tratamiento con dostarlimab (6 meses de tratamiento más 6 meses de seguimiento) entre los pacientes que no se sometieron a cirugía.
2. la reacción en general después del tratamiento con dostarlimab (con o sin quimioterapia y radiación).
Resultados del estudio
Este estudio reporta información sobre 12 pacientes que finalizaron el tratamiento con dostarlimab y al menos seis meses de seguimiento. La media del periodo de seguimiento fue de 12 meses. El periodo de seguimiento más corto fue de seis meses y el más largo, de 25 meses.
Todos los participantes (12 de 12, 100 %) tuvieron una remisión clínica completa (sin evidencia de cáncer).
- Sin excepción, en ninguno de los 12 participantes (100 %) se observó:
- evidencia de cáncer mediante resonancia magnética.
- evidencia de cáncer mediante PET.
- evidencia de cáncer mediante endoscopía.
Al momento de publicar el informe de este estudio, ninguno de los participantes presentó progresión o recurrencia de su cáncer después del tratamiento.
Ninguno de los participantes tuvo que someterse a cirugía de recto u otro tratamientos con quimioterapia o radiación.
No se reportaron eventos adversos graves.
- No se reportaron efectos secundarios (de grado 3 o superior).
- Se presentaron efectos secundarios menos graves. De éstos, los más comunes fueron erupciones cutáneas (31 %), comezón (25 %), fatiga (25 %) y náuseas (19 %).
- Estos resultados indican que los participantes demostraron bastante tolerancia al dostarlimab. Esta información coincide con la de otros informes sobre el dostarlimab respecto del tratamiento de otros cánceres.
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas
- Ninguno de los 12 participantes que recibieron todo el tratamiento con dostarlimab presentó cáncer evidente. Este sorprendente resultado es inusual. Incluso en el caso de tratamientos exitosos, a menudo algunos pacientes no responden a éstos.
- Las pruebas de seguimiento para detectar cáncer fueron rigurosas y respaldan la conclusión de que no había cáncer evidente después de recibir el tratamiento con dostarlimab.
Limitaciones
- Este es un estudio preliminar que reporta información únicamente de 12 participantes. Es necesario tratar a más pacientes para determinar si estos resultados se confirman. Si bien el tratamiento parece prometedor, es demasiado pronto para comprender plenamente su verdadera eficacia.
- Es necesario dar seguimiento por periodos más largos para evaluar la duración de la remisión y confirmar que los pacientes se curan a la larga. El periodo de seguimiento más largo fue de 25 meses.
- Entre los 12 participantes, había 7 de raza blanca (58 %), 1 de raza negra (8 %), 3 asiáticos (25 %) y 1 hispano (8 %). Si bien este grupo incluye personas de diversas ascendencias, siguen siendo pocas para determinar si es posible que existan diferencias en la eficacia de este fármaco.
- Todos los participantes padecían cánceres de recto con deficiencia de MMR. Este tratamiento no se puede generalizar a personas con diferentes tipos de cáncer o cánceres de recto sin deficiencia de MMR.
- Muchos participantes tenían una mutación hereditaria asociada con el síndrome de Lynch o su tumor carecía de una o dos proteínas del síndrome de Lynch. Está por verse qué tan bien funciona dostarlimab en el caso de cada gen asociado con el síndrome de Lynch al evaluarlo por separado.
- Todos los participantes en este estudio tenían cáncer de recto en etapa 2 o 3. Se desconoce si este tratamiento sería igualmente eficaz en otras etapas de cáncer.
Contexto
La terapia neocomplementaria se utiliza para otros tumores sólidos. No obstante, la reacción a la terapia neocomplementaria para cáncer de recto que se reportó en este estudio es mucho mejor que la obtenida anteriormente. Los investigadores que participaron en este estudio destacaron que administraron el tratamiento durante seis meses, es decir, más tiempo del que se administran muchas otras terapias complementarias. En la mayoría de los participantes en este estudio se observó reducción de su cáncer después de tres meses de tratamiento con dostarlimab.
En un estudio anterior se reportó un 55 % de casos de reacción de los cánceres colorrectales con deficiencia de reparación de desajuste a toripalimab, un inhibidor de PD-1 que se administró solo o en combinación con celecoxib. Cabe destacar que estos participantes se habían sometido anteriormente a otros tratamientos. No se tiene la certeza de si la menor reacción en ese estudio se debió a diferencias en los fármacos, la localización del cáncer en el tracto GI, o a un tratamiento anterior o a alguna combinación de éstos. En general, sólo 11 % de los cánceres colorrectales con reparación de desajuste responde completamente al tratamiento neocomplementario. Se desconocen las diferencias que permitieron que el 100 % de los pacientes con cánceres de recto en este estudio reaccionaran al tratamiento.
Conclusiones
El inhibidor de puntos de control llamado dostarlimab es un tratamiento prometedor para el cáncer de recto localmente avanzado con deficiencia de reparación de desajuste. Es posible que este tratamiento permita que los pacientes con este tipo de cáncer eviten someterse a cirugía de recto, al tiempo que mejora los resultados y la calidad de vida. Es necesario realizar más investigaciones y seguimiento para determinar si este pequeño estudio arroja los mismos resultados en más pacientes, pero parece muy prometedor.