Estudio: Pruebas genéticas: recurso necesario para detectar mutaciones hereditarias en personas que padecen cáncer avanzado o metastásico
Resumen
En un estudio que incluyó a casi 12,000 pacientes con diversos tipos de cáncer, el ocho por ciento de ellos tenían cáncer metastásico y una mutación hereditaria en el gen del cáncer que los calificaba para recibir terapia génica aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) o para participar en un estudio clínico. La mayoría de las personas con cáncer metastásico desconocían que tenían una mutación hereditaria y no habían recibido terapia génica a la que posiblemente el tumor hubiera respondido. Los autores del estudio sugieren que las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias pueden estar garantizadas para todos los pacientes con cáncer avanzado o metastásico. (publicado el 30/9/21)
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Relevancia
Este artículo es de mayor interés para: Personas con cáncer metastásico o recurrente. También es de interés para:
- Personas con cáncer de mama
- Hombres con cáncer de mama
- Personas con cáncer metastásico o cáncer en etapa avanzada
- Personas con cáncer de ovario
- Personas con cáncer de páncreas
- Personas con cáncer de próstata
- Personas con cáncer colorrectal
- Personas con cáncer de endometrio
Relevancia: Alta
Validez científica: Media-alta
Línea de tiempo: Posterior a la aprobación
Detalles de calificación de relevancia
¿De qué se trata el estudio?
Este estudio analizó cuántos pacientes con cáncer tenían una mutación hereditaria y si ese hecho modificó su tratamiento contra el cáncer.
¿Por qué es importante este estudio?
El constante aumento de tratamientos para personas con cáncer avanzado o metastásico puede beneficiar a las personas que tienen mutaciones hereditarias en los genes que afectan su riesgo de padecer cáncer. Si bien las pruebas genéticas para detectar mutaciones en los tumores son comunes, los pacientes con cáncer metastásico no siempre se las realizan para detectar mutaciones hereditarias. Que los pacientes tengan conocimiento sobre la mutación hereditaria puede orientarlos para decidir sobre el tratamiento y mejorar la atención médica. Este estudio analizó a las personas con diferentes tipos de cáncer metastásico y midió los siguientes parámetros:
- qué tan comunes son las mutaciones hereditarias en este grupo de personas.
- qué tan frecuente el conocimiento sobre las mutaciones funcionó como una “medida accionable” (que podría utilizarse para guiar el tratamiento).
Resultados del estudio
¿Qué tan frecuentes son las mutaciones hereditarias?
Los investigadores contaron con la participación de 11,947 pacientes de los Estados Unidos, incluyendo 9,079 participantes (76 por ciento) con cáncer metastásico o recurrente. Se analizó el ADN de cada participante para mutaciones hereditarias en 76 de los 88 genes que están asociados con el riesgo de padecer cáncer.
- 17 % de los participantes dio positivo para una mutación hereditaria en un gen relacionado con el cáncer
¿En qué porcentaje de personas las decisiones de tratamiento se basan en la presencia de una mutación hereditaria?
Los investigadores elaboraron una lista con todas las mutaciones dañinas (patogénicas o posiblemente patogénicas) y las clasificaron de acuerdo con la Base de Conocimientos Oncológicos (OncoKB) que indica si las mutaciones podrían utilizarse para guiar el tratamiento:
- El nivel 1 fueron las mutaciones en los genes tratadas con un medicamento aprobado por la FDA para el tipo de cáncer específico del participante.
- El nivel 3B fueron las mutaciones en los genes con tratamiento experimental o aprobado por la FDA para un tipo de cáncer diferente al que padecía el participante.
- El nivel 4 fueron las mutaciones relacionadas con la respuesta a un medicamento que continuaba en fase de prueba en los estudios clínicos.
- El posible tratamiento basado en los resultados de las pruebas genéticas era viable para 10 % de los pacientes de este estudio
- 2,037 mutaciones hereditarias dañinas se detectaron en los participantes.
- 10 % de los pacientes tenían una mutación dañina con un tratamiento accionable:
- 4 % fueron de nivel 1 (relacionadas con tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA para el tipo de cáncer del paciente).
- 4 % fueron de nivel 3B (relacionadas con tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA para un tipo diferente de tumor).
- 1 % fueron de nivel 4 (relacionadas con evidencia de una respuesta al tratamiento con medicamento en un estudio clínico).
- 71 % de los participantes no sabían que tenían una mutación hereditaria; con base en este conocimiento se podrían haber tomado decisiones sobre el tratamiento.
- El conocimiento del estado de la mutación hereditaria varió según la mutación en el gen.
- De los participantes que sabían que tenían una mutación hereditaria, la mayoría tenía una mutación en el gen BRCA o mutaciones causantes del síndrome de Lynch.
- 20 % de las personas con una mutación en el gen ATM sabían que tenían esta mutación.
- 19 % de las personas con una mutación en el gen PALB2 sabían que tenían esta mutación.
- 4 % de las personas con una mutación en el gen RAC51C/D sabían que tenían esta mutación.
- 4 % de las personas con una mutación en el gen BRIP1 sabían que tenían esta mutación.
- El conocimiento del estado de la mutación hereditaria varió según la mutación en el gen.
¿Con qué frecuencia los pacientes con cáncer metastásico o recurrente que tienen una mutación hereditaria accionable pueden recibir terapia génica que sea eficaz para el tipo de mutación que tienen?
Los investigadores analizaron los registros médicos de todos los pacientes con cáncer metastásico o recurrente que tenían mutaciones de nivel 1 o 3B para revisar si habían recibido tratamiento con base en el estado de la mutación hereditaria.
- 41 % de los pacientes con cáncer metastásico o recurrente que tenían una mutación hereditaria accionable recibieron tratamiento con la terapia génica correspondiente.
- 227 de los 371 (61 %) de los pacientes con mutaciones de nivel 1 recibieron un medicamento aprobado por la FDA para el tipo de cáncer que padecían.
- 62 de los 339 (18 %) pacientes con mutaciones de nivel 3B recibieron un medicamento aprobado por la FDA para un tipo de cáncer diferente al que padecían.
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas:
- Este fue un extenso estudio que analizó múltiples tipos de cáncer.
- Todos los participantes se realizaron pruebas de ADN para identificar los genes de cáncer conocidos independientemente del tipo de cáncer que padecían.
- Los investigadores determinaron si para la mutación identificada había un tratamiento aprobado para ese tipo de cáncer o para uno diferente y si el participante recibió ese tratamiento. Esta información aportó conocimientos sobre las disparidades en la terapia génica.
Limitaciones:
- Para algunos de los genes incluidos en la lista de mutaciones accionables, los datos que fundamentan la eficacia para las personas con diferentes tipos de cáncer son limitados. Los autores señalan esto como una limitación y sugieren que es necesario investigar más para comprender cuáles tratamientos son los más adecuados con base en el tipo de mutación y de tumor.
- En la gran mayoría de los pacientes había más casos de cáncer metastásico que de cáncer en etapa inicial. Los criterios de selección y participación no se describieron por completo. Ya que los participantes no representaban un muestreo aleatorio de los pacientes con cáncer, no está claro si estos resultados se aplicarían a la población en general.
- En el estudio se analizaron los registros médicos de los pacientes que recibieron atención médica en instituciones de investigación. No se incluyeron en el estudio a pacientes que recibieron atención médica en otras instituciones hospitalarias.
- Casi 20 % de los participantes no eran de raza blanca; sin embargo, no se proporcionó información que comprobara que los resultados fueran iguales o diferentes para los participantes de raza blanca o de otra raza. El 16 por ciento de los participantes eran de origen judío asquenazí; no se proporcionó información racial o étnica adicional.
¿Qué significa esto para mí?
Si usted padece cualquier tipo de cáncer metastásico o recurrente puede realizarse las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias. Los resultados de las pruebas pueden modificar su plan de tratamiento o hacerlo elegible para participar en un estudio clínico. Por este motivo, las directrices de la NCCN recomiendan que todos los pacientes con cáncer metastásico de páncreas, mama, ovario o próstata se realicen pruebas genéticas porque esta información puede cambiar su plan de tratamiento. Se recomienda asistir a asesorías genéticas antes y después de realizarse las pruebas genéticas para garantizar que usted reciba toda la información sobre los riesgos y beneficios y que comprenda el significado de esta información en el contexto de su situación.
Si usted sabe que tiene una mutación hereditaria en un gen del cáncer, considere consultar con su médico de qué forma esta información afecta sus opciones de tratamiento.
Bibliografía
Stadler ZK, Maio A, Chakaravarty D, y cols. Therapeutic Implications of Germline Testing in Patients With Advanced Cancers. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(24): 2698-2709. Publicado en línea el 16 de junio de 2021.
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Preguntas que debe plantear a su médico
- Con base en mis antecedentes personales y familiares de padecer cáncer, ¿debo considerar realizarme las pruebas genéticas?
- ¿Cuáles son los riesgos y los beneficios de las pruebas genéticas?
- ¿Cómo puedo recibir asesoría genética?
- Recientemente me diagnosticaron una mutación hereditaria en el gen del cáncer, ¿qué opciones o cambios me sugeriría para mi tratamiento contra el cáncer?
- Tengo una mutación hereditaria en el gen del cáncer, ¿qué riesgos tengo de padecer diferentes tipos de cáncer con base en el estado de mi mutación?
Directrices
La Red Nacional Integral del Cáncer tiene directrices sobre las personas que deben acercarse a recibir asesoría genética y realizarse pruebas genéticas. Si le han diagnosticado cáncer metastásico o en etapa avanzada, debería hablar con un experto en genética sobre las pruebas genéticas si se presenta alguno de los siguientes casos:
- En las pruebas de tumores se observa una mutación u otro resultado que indica que pueden tener una mutación hereditaria relacionada con cáncer.
- Si tienen un/a familiar consanguíneo/a con una mutación hereditaria confirmada.
- Si se le ha diagnosticado cáncer de mama, ovario, páncreas o próstata.
- Si se realizó una prueba genética antes de 2014 y el resultado fue negativo.
Esta lista no abarca otros tipos de cáncer que también pueden ser hereditarios. Si no está seguro/a de cumplir con las directrices anteriores y le interesa o considera realizarse una prueba genética, debería consultarlo con un/a especialista en genética de cáncer.
actualizado: 11/12/2021
ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio
Las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias se han utilizado para identificar a las personas que tienen mayores riesgos antes de enfermarse de cáncer (previvientes) o a aquellas con cáncer en etapa inicial para ayudarlas a tomar decisiones sobre las opciones de tratamiento preventivo. Tradicionalmente, ha sido poco común utilizar las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias en pacientes con cáncer metastásico. Dado que se han desarrollado nuevos tratamientos contra el cáncer para las personas que tienen mutaciones hereditarias, la necesidad de comprender la mayor utilidad de esta información ha adquirido mayor importancia. En los últimos años, la investigación ha demostrado que una cantidad importante de pacientes con cáncer metastásico de ovario, próstata o páncreas tienen mutaciones hereditarias y pueden beneficiarse de los tratamientos focalizados. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda que estos pacientes se realicen las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias.
Si bien las pruebas genéticas para detectar mutaciones en los tumores son comunes, no siempre se realizan en los pacientes con cáncer metastásico para detectar mutaciones hereditarias. El conocimiento sobre la mutación hereditaria podría brindar orientación en la toma de decisiones sobre el tratamiento y mejorar la atención médica en los pacientes con cáncer metastásico. La finalidad principal de este estudio consistió en comprender la frecuencia de las mutaciones hereditarias en los pacientes con cáncer metastásico sin importar el tipo de cáncer que padecen o con qué frecuencia se utilizó ese conocimiento para realizar un tratamiento focalizado.
Los investigadores del estudio querían saber
Los investigadores querían saber con qué frecuencia y en qué proporción los pacientes con cáncer metastásico con mutaciones hereditarias recibían un tratamiento personalizado de acuerdo con su estado de mutación.
Poblaciones que se analizaron en este estudio
Los investigadores contaron con la participación de 11,947 pacientes de los Estados Unidos de enero de 2015 a mayo de 2019. De los participantes, 53.2 por ciento eran mujeres, 60 por ciento eran pacientes de origen judío no asquenazí y de raza blanca, 16.3 por ciento eran pacientes de origen judío asquenazí y 19.5 por ciento eran pacientes ni blancos ni de origen judío no asquenazí. Se desconoció la raza y etnicidad del 4.3 por ciento restante de los participantes. No se proporcionó información adicional con respecto a la raza. La edad promedio de diagnóstico de cáncer fue de 55 años. La mayoría de los participantes (9,079 o 76 por ciento) tenían cáncer metastásico o recurrente.
Los participantes padecían diferentes tipos de cáncer:
| Tipo de cáncer | Porcentaje de participantes | Porcentaje con cáncer metastásico |
| Mama | 14% | 73% |
| Próstata | 14% | 77% |
| Páncreas | 12% | 88% |
| Colorectal | 10% | 72% |
| Útero | 7% | 60% |
| Ovario | 6% | 95% |
| Riñón | 4% | 70% |
| Vejiga | 3% | 68% |
| SNC o tumores cerebrales | 3% | 29% |
| Sarcoma | 3% | 74% |
| Otro | 22% | 81% |
Diseño del estudio
Se analizó el ADN de cada participante a partir de las muestras de tumores y sangre normales para mutaciones hereditarias en 76 de los 88 genes que están asociados con el mayor riesgo de padecer cáncer (se analizaron las muestras de 4,593 pacientes con un panel de 76 genes y 7,354 muestras con un panel de 88 genes).
Los investigadores elaboraron una lista con todas las mutaciones dañinas (patógenas o posiblemente patógenas). No se incluyeron las variantes de importancia incierta.
Las mutaciones se clasificaron con base en su carácter accionable en la Base de Conocimientos Oncológicos (OncoKB) al 17 de septiembre de 2020:
- Nivel 1: mutaciones en los genes tratadas con un medicamento aprobado por la FDA para ese tipo de tumor.
- Nivel 1-MSI-H: indicios de mutaciones causantes del síndrome de Lynch en los genes (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2) de pacientes cuyos tumores se clasificaron con inestabilidad microsatelital (MSI, por sus siglas en inglés) o con síndrome de deficiencia de reparación de desajuste del ADN (dMMR, por sus siglas en inglés). La clasificación no dependía del tipo de tumor y se incluyó con otras mutaciones de nivel 1.
- Nivel 3B: mutaciones en los genes con tratamiento experimental o aprobado por la FDA para un tipo de cáncer diferente.
- Nivel 4: evidencia de que la mutación está relacionada con la respuesta al medicamento experimental
Si un paciente tenía varias mutaciones, se consideró el nivel más alto de las mutaciones.
Los investigadores analizaron los registros médicos de todos los pacientes con cáncer metastásico o recurrente que tenían mutaciones de nivel 1 o 3B para revisar si habían recibido tratamiento con base en el estado de la mutación hereditaria.
Resultados del estudio
Un porcentaje importante de los participantes tenía una mutación hereditaria en un gen relacionado con el cáncer.
- 17 % de los participantes (77 % con cáncer metastásico o recurrente y 23 % con cáncer en etapa inicial) tenían una mutación hereditaria.
- 10 % de todos los participantes (con cáncer en cualquier etapa) tenían una mutación hereditaria dañina (patogénica o posiblemente patogénica) en un gen con un riesgo alto o moderado de padecer cáncer.
- 4 % de las participantes tenían una mutación hereditaria en el BRCA1 o en el BRCA2.
- 1 % de los participantes tenían una mutación hereditaria causante del síndrome de Lynch.
La terapia génica accionable es viable para 10 % de los pacientes.
- 2,037 mutaciones hereditarias dañinas se detectaron en los participantes.
- 10 % de los pacientes tenían una mutación dañina con un tratamiento accionable:
- 4 % fueron mutaciones de nivel 1 relacionadas con tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA para el tipo de cáncer que padece la persona.
- Las mutaciones de nivel 1 se observaron con mayor frecuencia en tumores de la vaina nerviosa y en el cáncer de próstata, ovario, páncreas o intestino delgado.
- 4 % fueron mutaciones de nivel 3B relacionadas con tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA para un tipo diferente de cáncer al que padecía el participante.
- 1 % fueron mutaciones de nivel 4 relacionadas con evidencia de la respuesta al tratamiento con un medicamento en fase de prueba en un estudio clínico.
- 4 % fueron mutaciones de nivel 1 relacionadas con tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA para el tipo de cáncer que padece la persona.
La mayoría de los participantes no sabían que tenían una mutación hereditaria accionable.
- 1,042 participantes tenían una mutación hereditaria accionable. En otras palabras, estos participantes cumplían los requisitos para recibir un tratamiento contra el cáncer diseñado específicamente para su tipo de cáncer, pero desconocían que eran elegibles para el tratamiento.
- 71 % de los participantes con una mutación hereditaria no sabían que tenían esta mutación.
- 29 % de los participantes descubrieron que tenían una mutación hereditaria dañina porque se realizaron pruebas genéticas personales o familiares.
- La mayoría de las personas que tenían conocimiento sobre el estado de la mutación hereditaria tenían mutaciones en el gen BRCA o mutaciones causantes del síndrome de Lynch.
- Entre las pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, el conocimiento del estado de la mutación hereditaria varió según el tipo de cáncer:
- 75 % de las personas con cáncer de ovario tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
- 69 % de las personas con cáncer de mama tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
- 40 % de las personas con cáncer de páncreas tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
- 18 % de las personas con cáncer de próstata tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
- El conocimiento del estado de la mutación hereditaria varió según la mutación en el gen:
- 20 % de las personas con una mutación en el gen ATM tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
- 19 % de las personas con una mutación en el gen PALB2 tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
- 4 % de las personas con una mutación en el gen RAC51C/D tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
- 4 % de las personas con una mutación en el gen BRIP1 tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
Únicamente la mitad de los pacientes con cáncer metastásico o recurrente que tenían una mutación hereditaria accionable recibieron tratamiento con la terapia génica correspondiente.
Los investigadores indagaron cuántos de los 9,079 participantes con cáncer metastásico o recurrente habían recibido terapia génica. En este grupo se incluyeron participantes con cáncer de ovario en etapa 3C y tumores inoperables de la vaina nerviosa.
- 710 participantes (8 %) con cáncer metastásico o recurrente tenían una mutación hereditaria de nivel 1 o 3B.
- 289 participantes recibieron terapia génica.
- 3.2 % de los pacientes con cáncer metastásico o recurrente (289 de 9,079 pacientes) recibieron terapia génica.
- Únicamente 41 % de los pacientes elegibles (289 de 710 pacientes) recibieron terapia génica:
- 227 de 371 (61 %) pacientes con mutaciones de nivel 1 recibieron terapia génica.
- 62 de 339 (18 %) pacientes con mutaciones de nivel 3B recibieron terapia génica.
- 244 participantes tenían cáncer primario oculto, es decir, que se desconocía la ubicación del tumor original. De estos participantes, 22 (casi 10 %) personas tenían una mutación hereditaria:
- 11 tenían una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2
- 2 tenían una mutación causante del síndrome de Lynch
- 3 tenían una mutación en el gen ATM
- 3 tenían una mutación en el gen PALB2
- 2 tenían una mutación en el gen CHEK1
- 1 tenía una mutación en el gen BARD1
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas:
- Este fue un extenso estudio que analizó múltiples tipos de cáncer. El tamaño del grupo de participantes significa que es más probable que las observaciones reflejen a la población general y menos probable que se presenten al azar.
- Todos los participantes se realizaron pruebas de ADN para identificar los genes de cáncer conocidos independientemente del tipo de cáncer que padecían. Esto difiere de las pruebas de panel que de otra manera pudieron ser específicas para los genes que están relacionados con el tipo de cáncer que padecen los participantes.
- Los investigadores asociaron si para la mutación identificada había un tratamiento aprobado (para ese tipo de cáncer o para uno diferente) y si el participante recibió ese tratamiento. Esta información aportó conocimientos sobre las disparidades en la terapia génica.
Limitaciones:
- Para algunos de los genes incluidos en la lista de mutaciones accionables, los datos que fundamentan la eficacia para las personas con diferentes tipos de cáncer son limitados. Los autores señalan esto como una limitación y sugieren que es necesario investigar más para comprender cuáles tratamientos son los más adecuados con base en el tipo de mutación y de tumor.
- En la gran mayoría de los pacientes había más casos de cáncer metastásico que de cáncer en etapa inicial. Ya que los participantes no representaban un muestreo aleatorio de los pacientes con cáncer —no se presentó una descripción completa de los criterios de selección y participación— no está claro si estos resultados se aplicarían a la población en general.
- Casi 20 % de los participantes no eran de raza blanca; sin embargo, no se proporcionó información que comprobara que los resultados fueran iguales o diferentes para los participantes de raza blanca o de otra raza. La única información racial o étnica adicional que se proporcionó fue que el 16 % de los participantes eran de origen judío asquenazí.
Contexto
En los últimos años ha aumentado la accesibilidad a las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias. De igual forma se ha vuelto más frecuente su uso para ayudar en la toma de decisiones preventivas para pacientes que padecen cáncer en etapa inicial. En cambio, es probable que las personas con cáncer metastásico no tengan acceso a las pruebas genéticas para detectar las mutaciones hereditarias, a pesar del gran aumento de opciones de terapias génicas que están disponibles en la actualidad. Los estudios anteriores sobre tipos específicos de cáncer (p. ej., páncreas o próstata) han demostrado que un número importante de los pacientes con cáncer metastásico tienen mutaciones hereditarias. Este es el primer estudio que analizó a los pacientes que padecen cualquier tipo de cáncer metastásico. Estos resultados sugieren que un porcentaje de pacientes con mutaciones hereditarias no reconocidas podrían ser elegibles para los tratamientos accionables. Identificar a estos pacientes puede abrirles las puertas a los tratamientos a los que de otra forma no tendrían acceso.
Conclusiones
Un porcentaje importante de las personas con cáncer metastásico en este estudio tenían mutaciones hereditarias con opciones de recibir terapia génica. La mayoría de las personas con cáncer metastásico no sabían que tenían una mutación hereditaria; únicamente 40 % recibieron terapia génica para la cual cumplían con los requisitos. Los autores sugieren que las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias deben considerarse además de las pruebas estándares de detección de tumores para todos los pacientes con cáncer avanzado o metastásico.