Estudio: El tratamiento con inhibidores de PARP para el cáncer de próstata metastásico muestra mayores beneficios en los hombres con mutaciones heredadas del BRCA

Relevancia: Media-alta

Validez científica: Media-alta

Línea de tiempo: Investigación en humanos

Detalles de calificación de relevancia

RESUMEN SOBRE EL ESTUDIO
¿De qué se trata el estudio?

Este estudio de fase 2 y abierto, denominado GALAHAD, analizó la eficacia del inhibidor de PARP niraparib en el tratamiento de personas con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico. El estudio incluyó a personas cuyo cáncer reapareció o que creció después de varios tratamientos. Los participantes que tenían una mutación heredada o tumoral en BRCA1 o BRCA2 se compararon con aquellos que tenían una mutación heredada o tumoral en un gen ATM, BRIP1, CHEK2, FANCA, HDAC2 o PALB2. Cabe señalar que el grupo BRCA estaba conformado principalmente por participantes con una mutación BRCA2. El estudio también analizó la seguridad del tratamiento con niraparib.

¿Por qué es importante este estudio?

El cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) sigue creciendo aún con tratamiento y tiene un mal pronóstico. El desarrollo de tratamientos más eficaces puede ayudar a mejorar la supervivencia de las personas con CPRCm.

Aproximadamente una cuarta parte de los tumores de CPRCm presentan una mutación que afecta la capacidad de reparar cierto tipo de daños en el ADN.  Se dice que los tipos de cáncer con estas mutaciones tienen defectos genéticos relacionados con la “reparación del daño en el ADN” (en ocasiones denominados DRD o DDR). Los genes relacionados con la reparación de daños en el ADN incluyen BRCA1, BRCA2, PALB2 y BRIP1, entre otros. Los fármacos contra el cáncer conocidos como inhibidores de la PARP se desarrollaron para tratar los tumores que tienen dificultades para reparar el daño del ADN debido a mutaciones en estos genes.

Dos inhibidores de la PARP, olaparib (Lynparza) y rucaparib (Rubraca), están aprobados para tratar el CPRCm. El niraparib, el cual se utilizó en este estudio, está aprobado por la FDA como tratamiento para ciertos tipos de cáncer de ovario, de trompa de Falopio o primario de peritoneo, pero aún no está aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata.

Resultados del estudio

Las personas que podían participar en el estudio eran aquellas que tenían CPRCm y habían recibido varios tratamientos para el CPRCm (terapia hormonal, quimioterapia con taxanos o ambos).  Se excluyeron aquellos pacientes que habían sido tratados previamente con un inhibidor de PARP o con quimioterapia basada en el platino.

Los participantes elegibles se agruparon por tipo de mutación.

• El grupo BRCA incluía a personas que tenían:
  • una mutación heredada en BRCA1 o BRCA2 detectada mediante pruebas genéticas (la mayoría de ellas se incluyeron en este grupo y la mayoría tenía una mutación en BRCA2), o
  • una mutación tumoral en BRCA1 o BRCA2 encontrada a través de un examen tumoral.
  • Observación: la mayoría de las personas participantes del grupo BRCA tenían una mutación en BRCA2 (89%, 127 de 131), solamente 4 tenían una mutación en BRCA1.
• Los participantes del grupo que no tenía BRCA eran aquellos que tenían:
  • una mutación heredada en ATM, BRIP1, CHEK2, FANCA, HDAC2 o PALB2 detectada mediante pruebas genéticas, o
  • una mutación tumoral en ATM, BRIP1, CHEK2, FANCA, HDAC2 o PALB2 detectada mediante exámenes tumorales.

Todos los participantes recibieron tratamiento con niraparib.

• El 34% del grupo BRCA tuvo una respuesta parcial (24 personas) o completa (2 personas) al tratamiento.
• El 11% de la cohorte sin BRCA tuvo una respuesta parcial (5 personas) al tratamiento.  Ninguna persona de la cohorte sin BRCA tuvo una respuesta completa al tratamiento.
• Los eventos adversos fueron frecuentes, pero similares a los observados con el tratamiento con niraparib en otras poblaciones de pacientes.

En un póster virtual presentado en el Congreso de la Sociedad de Enfermería Oncológica 2022, los investigadores informaron sobre los resultados de la calidad de vida entre los participantes de GALAHAD. Evaluaron el efecto que tenía el niraparib en la calidad de vida en general relacionada con la salud, incluida la intensidad y la interferencia del dolor.  Los resultados mostraron que el niraparib mejoró o mantuvo estas mediciones en la calidad de vida. Estos datos pueden ayudar a informar a los profesionales de la salud cuando atienden a pacientes que reciben niraparib para el cáncer de próstata avanzado.

¿Qué significa esto para mí?

Si presenta un CPRCm, los especialistas recomiendan realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones heredadas (consulte nuestro análisis XRAY sobre este tema aquí) y pruebas tumorales para identificar mutaciones adquiridas. Los resultados de los exámenes pueden cambiar su plan de tratamiento o hacerlo elegible para un ensayo clínico. Las personas que dan positivo en una mutación BRCA1 o BRCA2 mediante pruebas genéticas o pruebas tumorales pueden beneficiarse del tratamiento con un inhibidor de la PARP.

Referencias

Smith M, Scher H, Shahneen S, et al., Niraparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and DNA repair gene defects (GALAHAD): a multicentre, open-label, phase 2 trial (Niraparib en pacientes con CPRCm y defectos en el gen de reparación del ADN (GALAHAD): un ensayo multicéntrico, abierto, de fase 2). The Lancet Oncology 2022; 23(3):362-373. Publicado en línea el 4 de febrero de 2022.

Tran M, Olivier K, Liu Y, et al. Effects of niraparib on health-related quality of life in the final analysis of the GALAHAD study in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and homologous recombination repair gene alterations (Efectos de niraparib en la calidad de vida relacionada con la salud en el análisis final del estudio GALAHAD en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico y alteraciones genéticas de reparación de recombinación homóloga). Presentado en el 47º Congreso Anual de la Sociedad de Enfermería Oncológica; del 27 de abril al 1 de mayo de 2022; Anaheim, California. Resumen P392.

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ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio

Los investigadores que participaron en este estudio querían saber
Los investigadores que realizaron el estudio GALAHAD querían saber si el inhibidor de la PARP niraparib es un tratamiento eficaz y seguro para las personas con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y deficiencia de reparación del ADN homólogo.

Poblaciones que se analizaron en este estudio

El estudio GALAHAD se realizó en 115 hospitales de 15 países. El estudio inició con 2,898 participantes de entre 64 y 74 años de edad con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (los tratamientos que reducen los niveles de testosterona ya no son suficientes para controlar la enfermedad) (CPRCm). La mayoría de los participantes (71%) eran de raza blanca.

Todos los participantes habían recibido tratamiento previo para el cáncer de próstata, y su cáncer siguió creciendo después del tratamiento. Los participantes fueron excluidos si habían sido tratados previamente con un inhibidor de PARP o con quimioterapia basada en el platino.

Se dividió a los participantes en dos grupos:

• La cohorte de BRCA tenía mutaciones germinales o adquiridas en BRCA1 o BRCA2 (la mayoría tenía una mutación en BRCA2).
• La cohorte sin BRCA tenía mutaciones germinales o adquiridas en ATM, BRIP1, CHEK2, FANCA, HDAC2 o PALB2. Dentro de las dos cohortes, los participantes se dividieron a su vez por enfermedad medible o no medible.

La mayoría de los participantes eran de raza blanca, pero una proporción significativa (17%) era de origen étnico desconocido o no declarado.

Diseño del estudio

GALAHAD fue un estudio de fase 2 que analizó la posible eficacia y seguridad de niraparib. El estudio tuvo una sola rama: A todos los participantes se les recetó una dosis de 300 mg de niraparib al día, que se administró en forma de cápsulas por vía oral. Para valorar la eficacia de niraparib, se evaluó la tasa de respuesta a la enfermedad medible a través de tomografías computarizadas para medir los tumores en los lugares de la enfermedad metastásica. La seguridad se evaluó notificando los eventos adversos ocurridos entre la fecha de la primera dosis del tratamiento y 30 días después de la última dosis de niraparib.

Resultados del estudio

Eficacia del niraparib:

• Durante el tratamiento con niraparib, las consultas para el estudio fueron semanales durante el primer mes, quincenales durante el segundo mes y mensuales a partir de ese momento.
  • Se realizaron tomografías o resonancias magnéticas y gammagrafías óseas con tecnecio durante las consultas cada 8 semanas durante 24 semanas y, a partir de ese momento, cada 12 semanas.
  • Las células tumorales circulantes se evaluaron en cada ciclo de tratamiento hasta el ciclo 7 y luego al finalizar el tratamiento.
  • Las pruebas de antígeno prostático específico (PSA) se realizaron cada 4 semanas hasta el ciclo 7 y después cada tres semanas.
• En un subgrupo conformado por 76 hombres con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 y enfermedad medible, 26 (34.2%) tenían tumores que demostraron respuesta a la terapia con niraparib en las tomografías. De los 26 casos cuyos tumores mostraron respuesta a niraparib, 8 experimentaron respuestas tumorales que estaban en curso en la recopilación de datos más reciente.
• Los hombres de la cohorte BRCA con enfermedad no medible (según la definición del protocolo del estudio) respondieron a niraparib, según los análisis de sangre y los resultados de la gammagrafía ósea.
• Únicamente el 10.6% (5/47) de la cohorte sin BRCA con enfermedad medible respondió a niraparib.
• La supervivencia global fue mayor para los participantes de la cohorte BRCA con enfermedad medible.
• Dos pacientes de la cohorte BRCA medible obtuvieron una respuesta completa, en comparación con la ausencia de pacientes que obtuvieron una respuesta completa en la cohorte no BRCA.

Seguridad de niraparib:

• Los eventos adversos fueron similares a los observados en pacientes tratados con niraparib para otros tipos de cáncer.
• Los efectos adversos más frecuentes en general fueron las náuseas y la anemia, que fueron experimentadas por la mayoría de los participantes (58% y 54%, respectivamente).
• Otros eventos adversos comunes fueron fatiga, vómitos, trombocitopenia, estreñimiento, disminución del apetito, neutropenia y dolor de espalda.
• Dos terceras partes de los pacientes experimentaron efectos adversos graves (de grado 3 o superior). La mayoría de los efectos adversos graves fueron hematológicos: anemia, trombocitopenia y neutropenia.
• Dos eventos adversos fatales podrían haber estado relacionados con niraparib: urosepsis en la cohorte BRCA y sepsis en la cohorte no BRCA.

Fortalezas y restricciones

Fortalezas:

• El estudio GALAHAD es un estudio multicéntrico y en varios países. 
• Todos los pacientes recibieron el mismo tratamiento. Todos los participantes habían recibido un tratamiento similar antes del inicio de este estudio.

Restricciones:

• El 9% (7 de 76) de los pacientes experimentó una progresión de la enfermedad antes de la primera evaluación del estudio y suspendió el tratamiento.
• Alrededor de una cuarta parte de los participantes tenían mutaciones tumorales en TP53, que se asocian a un mal pronóstico en general.
• El 89% de los participantes en el grupo BRCA tenía una mutación BRCA2, por lo que resulta incierto si aquellos con mutaciones BRCA1 responderían de forma similar o no.

Contexto

El tratamiento con inhibidores de la PARP con olaparib y rucaparib ha sido aprobado por la FDA para el CPRCm en personas con mutaciones heredadas en BRCA1 y BRCA2. El niraparib es un inhibidor de la PARP actualmente aprobado para el tratamiento del cáncer de ovario. En el caso del cáncer de ovario, se utiliza para tratar los tumores ováricos con y sin defectos del gen BRCA. Investigar si el niraparib es potencialmente eficaz y seguro para las personas con CPRCm que han heredado mutaciones BRCA o mutaciones heredadas o adquiridas en otros genes es coherente con los conocimientos que existen actualmente sobre la posible actividad antitumoral de los inhibidores de PARP.

Conclusiones

Niraparib resulta ser un tratamiento prometedor para el CPRCm, especialmente para las personas con mutaciones heredadas o adquiridas en BRCA1 o BRCA2. Se requieren más estudios para determinar con mayor precisión la eficacia de niraparib en el tratamiento de los tumores de CPRCm.